Проектирование и создание грузового автомобиля ЗИС-6 в первой половине 30-х годов продолжило развитие модельного ряда грузовых автомобилей на основе конструкции автомобиля американской фирмы Автокар - "Autocar - 5S", лицензия на производство которого была приобретена в 1929 г. В результате сотрудничества с фирмой, на заводе АМО (г. Москва) в 1930-1932 гг. был налажен выпуск грузовых автомобилей АМО-2 и АМО-3. Работы по совершенствованию последнего продолжались под руководством конструктора Е.И. Важинского в КБ завода и в НАТИ (Научный автотракторный институт г. Москва). В 1933 г. появилась новая модификация АМО-3 - АМО-5. Его конструкция оставалась прежней, но мощность двигателя увеличилась до 73 л.с., вместо двух карданных валов установили один, несколько изменились и габариты машины. В 1933 г. завод приступил к выпуску нового автомобиля под названием ЗИС-5. Тем временем, параллельно с разработкой ЗИС-5, специалисты НАТИ разработали трехосную модификацию АМО-3 под названием АМО-3-НАТИ, впоследствии АМО-6. В конце 1933 г. документация по АМО-6 была передана на завод, где в начале 1934 г. начался серийный выпуск трехосного грузовика под названием ЗИС-6, в конструкцию которого на заводе были внесены некоторые изменения для унификации с узлами и механизмами ЗИС-5. Серийный выпуск автомобиля продолжался до 15 октября 1941 г. Всего было произведено 21 239 ЗИС-6. Во второй половине 30-х - начале 40-х годов на шасси ЗИС-6 были созданы и серийно производились:

- тяжелый бронеавтомобиль БА-11 (опытная серия);

- боевая машина реактивной артиллерии БМ-13-16;

- боевые машины реактивной артиллерии БМ-8-36 и БМ-8-48;

- автомобильная электростанция АЭС-4;

- прожекторная установка ПО-15-8;

- звукоулавливатель ЗТ-5;

- бензозаправщик БЗ-35;

- топливозаправщик БЗ-38;

- передвижные мастерские ПАРМ-1;    

- автокран АК-3.